2023年9月8號(hào)岳陽(yáng)廣濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（甲癌診療中心）針對(duì)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌的管理指南（2015 ATA版）、甲狀腺結(jié)節(jié)診和管理臨床實(shí)踐指南（2016 AACE/ACE/AME版）、歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)分子細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷的指南（2017 ETA版）和NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南-甲狀腺癌（（2021 NCCN版））進(jìn)行了學(xué)習(xí)和討論例會(huì)，重點(diǎn)聚焦甲狀腺癌基因檢測(cè)與甲狀腺癌精準(zhǔn)診療。
　　岳陽(yáng)廣濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（甲癌診療中心）特邀首席專家陳再君主任對(duì)各個(gè)指南甲狀腺癌基因檢測(cè)與甲狀腺癌精準(zhǔn)診療進(jìn)行了比較解讀，并結(jié)合臨床工作經(jīng)驗(yàn)分享了自己的思考與啟示。
　　01目前臨床上常用的甲狀腺癌基因種類
　　目前針對(duì)甲狀腺癌的基因檢測(cè)主要包括BRAF,RAS,RET/PTC1,PET/PTC3及TERT突變等。
　　02甲狀腺癌基因的病理生理特征
　　1、BRAFV600E突變
　　BRAFV600E突變與侵襲性特征及復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E基因突變可引發(fā)甲狀腺癌。BRAFV600E點(diǎn)突變是甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最常見(jiàn)的突變。大量研究報(bào)道顯示，BRAFV600E突變與甲狀腺乳頭狀癌（PTC）侵襲性特征有關(guān)聯(lián)。這些侵襲性病理特征包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甲狀腺外侵犯，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，PTC亞型，腫瘤大小等。BRAFV600E突變可能是PTC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，對(duì)于術(shù)前是否進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃有參考價(jià)值。甲狀腺外侵犯是甲狀腺癌的侵襲性指標(biāo)之一，BRAFV600E突變與甲狀腺外侵犯呈現(xiàn)正相關(guān)性。在臨床中，即使病變組織細(xì)胞學(xué)檢查顯示為非惡性，但如果存在BRAF突變，建議也行甲狀腺全切除術(shù)，該方法有助于降低治療費(fèi)用和額外的發(fā)病率。BRAF基因突變可導(dǎo)致甲狀腺腫瘤的侵襲和復(fù)發(fā)、放射碘治療活性降低，進(jìn)而影響甲狀腺癌的治療效果。
　　2、ＲAS突變
　?。褹S基因家族包含3種功能性基因，即H-ＲAS、N-ＲAS、K-ＲAS。ＲAS突變的頻率僅次于BＲAF突變，ＲAS在濾泡乳頭狀細(xì)胞癌中的突變率為10%，濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）中40%～50%。ＲAS突變與腫瘤的侵襲性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，其突變有可能導(dǎo)致甲狀腺腫瘤進(jìn)展為低分化型轉(zhuǎn)移癌，并具有遺傳的惡性傾向。ＲAS突變可能與某些腫瘤的預(yù)后分級(jí)相關(guān)，因其特異性和靈敏度均較佳，是一個(gè)有發(fā)展前景的診斷標(biāo)志物。
　　3、ＲET/PTC基因重排
　?。褽T/PTC基因重排主要在甲狀腺乳頭狀癌表達(dá)，陽(yáng)性率為3%～67%，多發(fā)生于腫瘤早期，此時(shí)腫瘤體積小、增殖活性低。此外，在家族性或散發(fā)性甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)中也經(jīng)常出現(xiàn)ＲET/PTC基因重排。另有報(bào)道，在兒童和因輻射導(dǎo)致的PTC中ＲET/PTC重排也較多見(jiàn)。RET/PTC重排是PTC診斷特異性非常高的標(biāo)志物。
　　4、TERT（端粒酶啟動(dòng)子）
　　端粒酶啟動(dòng)子基因基因突變可引起持續(xù)的端粒延長(zhǎng)，其突變率是臨床侵襲性甲狀腺腫瘤的參考指標(biāo)，并與甲狀腺乳頭狀瘤患者的特異性死亡率相關(guān)。最近研究顯示，TERT突變與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性DTC中的非放射性碘親和力密切相關(guān)，與BRAF突變相比，TERT突變對(duì)放射性碘攝取表現(xiàn)出更大的負(fù)面影響。TERT突變可作為放射性碘難治性病例的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。
　　5、TP53
　　基因突變多在在各種侵襲型較強(qiáng)的FVPTC中常見(jiàn)，如PTC柱狀細(xì)胞-高細(xì)胞亞型等，在PDTC和ATC中突變更加頻繁，而在正常甲狀腺組織以及甲狀腺濾泡腺瘤、慢性甲狀腺炎等良性病變中未檢出突變型P53。因此，目前認(rèn)為TP53基因與甲狀腺癌去分化有關(guān)，提示預(yù)后不良。
　　03甲狀腺基因檢測(cè)的臨床意義
　　1、協(xié)助診斷
　　BRAF突變可以協(xié)助診斷甲狀腺乳頭狀癌，RAS基因突變?cè)诩谞钕贋V泡癌中最常見(jiàn)，RET突變與甲狀腺髓樣癌關(guān)系密切。
　　2、協(xié)助手術(shù)方案制定
　　2.1治療前檢測(cè)到BRAFV600E突變，提示腫瘤侵襲性比較強(qiáng)，特別是合并多個(gè)病灶，在手術(shù)方案的選擇上，傾向于更大范圍的手術(shù)方案。（2015版ATA指南，如果術(shù)前已明確存在BRAF突變，手術(shù)應(yīng)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃或甲狀腺全切除術(shù)）
　　2.2治療前檢測(cè)到BRAFV600E突變合并TERT陽(yáng)性，提示腫瘤侵襲性比較強(qiáng)，復(fù)發(fā)率高，，在手術(shù)方案的選擇上，傾向于全切或次全切。（2015版ATA指南，BRAF突變聯(lián)合其他基因（如TERT、PIK3CA、TP53等）突變，預(yù)示甲狀腺癌具有更高的惡性風(fēng)險(xiǎn)）
　　3、協(xié)助碘-131治療前評(píng)估
　　國(guó)內(nèi)外指南已將BRAFV600E基因突變納入患者復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層的范圍內(nèi)，：當(dāng)1-4cm的局限于甲狀腺內(nèi)的甲狀腺乳頭狀癌（PTC），同時(shí)伴BRAFV600E突變時(shí)，不論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此類患者被納入中危組；PTC伴BRAFV600E基因與TERT基因同時(shí)突變時(shí)，不論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，被納入高危組。核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師將參考復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層信息，同時(shí)結(jié)合實(shí)時(shí)評(píng)估結(jié)果綜合判定是否需進(jìn)行碘-131治療，及對(duì)碘-131治療的目標(biāo)及獲益進(jìn)行決策。（2015版ATA指南，基因檢測(cè)可評(píng)估DTC對(duì)放射性碘的敏感性，指導(dǎo)治療的選擇、劑量調(diào)整、預(yù)測(cè)療效或聯(lián)合應(yīng)用MAPK通路抑制劑）
　　4、協(xié)助判斷預(yù)后
　　BRAF基因突變：若甲狀腺癌術(shù)后檢測(cè)到BRAF,RAS,RET/PTC1,PET/PTC3及TERT突變等，提示具有更高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。這類患者需要適當(dāng)縮短隨訪的間隔期。因此，甲狀腺基因檢測(cè)對(duì)甲狀腺癌的診斷、治療和判斷預(yù)后都有重要的意義。
　　5、協(xié)助指導(dǎo)靶向治療
　　靶向治療是難治性或晚期甲狀腺癌的重要治療方式，能減輕患者的癥狀并延長(zhǎng)生存期。推薦進(jìn)行基因檢測(cè)篩選靶點(diǎn)，指導(dǎo)靶向藥物的選擇。
　　凡德他尼（Vandetani）作用靶點(diǎn)：RET、VEGFR、EGFR等；
　　卡博替尼（Cabozanti）作用靶點(diǎn)：RET、MET、VEGFR-1,2,3,KIT等；
　　索拉菲尼（Sorafenib）作用靶點(diǎn)：RET/PTC,VEGFR-1，2，3、BRAF等；
　　侖伐替尼（Lenvatinib）作用靶點(diǎn)：VEGFR-1，2，3、KIT、RET等；
　　安羅替尼（國(guó)產(chǎn)）作用靶點(diǎn)：VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等。